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魯先平:微芯18載,8.5億、3個原創新藥的征程

2019-10-11 15:25:25

微芯生物在中國醫藥史上是一個獨特存在。

 

沒有財力雄厚的基石投資者,沒有大牛云集的學術顧問團,微芯卻憑借實力先后贏得美國化學學會、Nature等諸多業內頂尖機構的認可關注,創下科創板476倍市盈率記錄。

 

  • 中國首個授權美國等發達國家專利使用的原創新藥;

  • 中國首個自主研發進行全球同步開發的化學新藥;

  • 中國首個針對復發或難治性外周T細胞淋巴瘤(PTCL)適應癥原創新藥。

 

10月31日,同寫意首屆全球生物醫藥前沿技術與政策法規大會上,“醫學界”獨家對話微芯生物創始人、同寫意新藥英才俱樂部榮譽理事魯先平博士,希望借助這位實力派選手的視角,一窺中國本土創新藥企的成長歷程。

 

魯先平老師在同寫意15周年活動現場

 

“近些年來國家對創新藥大力支持,更多的企業能把原創藥做成功,活下去還可以盈利,這就是成功。"談及當下的生物醫藥投資泡沫,魯先平有點唏噓,“現在中國生物醫藥投資環境已經改得非常好了,昨天還有人哭困難,我說你這個有什么困難?現在都變成泡沫了還有困難?”

 

隨后,他又以開玩笑的口吻補充了一句:“當年我到處想融資,就是融不到吶!”雖然語氣輕松,但熟悉的人都知道,2004年到2005年微芯經歷了生死考驗。

 

 

 

萌芽在創新藥荒原上

 

即便是被譽為中國創新藥黃金十年開端的當下,也少有企業堅持100%原創新藥,Mee-too、Me-better幾乎是大部分中國創始人們對活下去的妥協,可想而知,誕生于千禧年初的微芯猶如一顆萌芽在荒漠之上的綠植,面臨著更冷酷的生存寒冬。

 

“一定是在治療領域新作用機制的首次出現,它才能叫原創,第二個出來就不叫原創了?!濒斚绕綄τ谠瓌撔滤幍亩x自始至終都非常明確清晰。

 

2001年,他剛回國創業,彼時創業板要開設的好消息讓整個醫藥圈看到了做創新藥的希望——通過IPO募資支持創新藥研發。然而中間幾經波折,最后還是落了空。魯先平曾在一次生命健康產業論壇上回憶道,由于家人都在美國,他們團隊在困難時候會聚在一起喝酒一起哭。

 

到了2005年,微芯面臨著一系列危機:研發資金短缺,投資人建議做CRO(合同研究組織)先活下去卻被他斷然拒絕、B輪融資遲遲找不到新投資人、5位創始人中2位因為家庭和待遇的原因選擇離開···另一方面,西達本胺同期臨床數據利好消息不斷。

 

 

 

堅持與妥協,只為活下去!

 

“那時候,投資者都知道我們做地非常好,包括科學質量、推進速度其實都比美國同期做的好,但他們不敢繼續投我們了,我理解他們,也不敢要求他們繼續投資,因為沒有資本退出通道?!表氈粋€基金投資機構運行周期只有三五年,陪跑藥企十年幾乎不可能。

 

一位朋友回憶說,當時魯先平經常跑去酒吧里點上一支雪茄,“鬧中取靜”,思考對策,一坐就是半天。

 

魯先平告訴“醫學界”,拒絕CRO,堅持原創道路仍是他到今天為止認為做過的最正確的事情,但是為了讓微芯活下去,他也做出了部分妥協:在海歸團隊中主動帶頭自降60%工資;以2800萬美元一個較低的價格將尚處于臨床前評價的西達本胺授權給美國滬亞生物?!昂献鹘鉀Q了我們當時資金,但(西達本胺)價值沒有體現出來,包括臨床開發進度都比較慢,這個比較遺憾?!?/span>

 

此外,本是合作伙伴的CRO泰格醫藥也在微芯融資最困難的時候出手,倒過來變成股東給予支持也讓魯先平感動不已。微芯生物2個全球原創新藥的順利研發在證實泰格醫藥的獨到投資眼光的同時,也讓其在國際舞臺上好好秀了一把新藥研發能力,不少客戶慕名找來?!昂苡幸馑?,我們大家這么一路走過來?!彼u論道。

 

 

 

怒放的中國創新之花

 

“從科學家轉變成企業家,您覺得最大的改變是什么?”當“醫學界”拋出這個問題時,魯先平先是一愣,隨后篤定回答:“其實我從來兩個角色兼在一塊的?!?/span>

 

他補充道,對一個科學家來講,最難的是把科學理念轉化為成功的商品,這需要三個特質:

  • 第一,對自己的科學理念前瞻性充分堅信;

  • 第二,堅信不是王婆賣瓜自賣自夸,而是客觀評價市場前景;

  • 第三,具備足夠的人格魅力去把團隊、投資人團結在一起。

 

憑借一顆“做出中國人可承受創新藥”的赤子之心,一股百折不撓九死不悔的勇氣,魯先平帶領著微芯在中國創新藥歷史上留下濃墨重彩的一筆。

 

  • 8.5億燒出3個原創新藥

 

十年十億一個新藥的定律為醫藥圈子廣為熟知,然而微芯卻在18年里僅用8.5億就燒出了3個原創新藥:西達本胺、西格列他鈉(三期)、西奧羅尼(二期)以及5個在研管線。

 

公開資料顯示,2014年獲批的西達本胺是全球第一個亞型選擇性的組蛋白去乙?;敢种苿?,首個獲批適應癥是復發及難治性外周T細胞淋巴瘤。相比同類美國藥監局FDA獲批產品普拉曲沙、羅米地辛、貝利司他,西達本胺客觀緩解率ORR更為顯著,且口服給藥方式更為便捷。

 

 

2018年5月29日,微芯宣布西達本胺聯合依西美坦完成乳腺癌關鍵性Ⅲ期臨床試驗。同年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)上,中國乳腺癌專家江澤飛針對西達本胺聯合依西美坦完成乳腺癌關鍵性Ⅲ期臨床試驗結果在主席論壇作了口頭報告,這也是去年唯一一個入選主席論壇的中國研究。

 

“西達本胺第二個適應證獲批在即,非小細胞肺癌的三期臨床也馬上要開展了。我們糖尿病藥物西格列他鈉也已經提交了NDA(新藥上市),針對小細胞肺癌的西奧羅尼已經進入臨床二期?!濒斚绕綄ξ鲓W羅尼信心滿滿,“這個領域二十多年沒有新藥出現過了,我們一定會成功?!?/span>

 

微芯在研管線部分截圖

 

一個小企業何以三個原創藥都能成功?魯先平將其歸因于微芯的核心預測評價平臺——基于化學基因組學的集成式藥物發現及早期評價平臺?!霸瓌摼褪侵匦绿剿饕粋€領域,風險很大,必須要有核心關鍵技術去甄別,不然我們一定死的最早和最快的人?!?/span>

 

他介紹道,該平臺通過微陣列基因和高通量篩選新技術,跟美國FDA獨立中心交叉授權成為一個完整的軟件基因大數據的分析平臺,可在很短時間內同時觀察幾十上百甚至上千個藥物化學分子對不同基因靶點的作用機制,并通過大數據處理,最后總結歸納建立模型以判斷其潛在優勢和風險。

 

“這就可以把過去必須通過臨床一、二、三期一步一步試的風險放到實驗室階段,這樣一個小的企業才敢做原創?!?/span>

 

  • 從0開始打造成GMP團隊

 

如果說在全新機制探索領域,微芯還有獨家技術可以倚仗,那么到了實打實的生產領域,魯先平又遇到了全新難題:怎樣打造一支全新的GMP隊伍來通過藥監部門審查?

 

新建工廠,大部分企業會選擇從外面聘請人才,魯先平是這樣想也是這樣做的,但幾番面試下來,他并沒有找到適合的人選,“我需要的GMP人員是:魯博士今天說的事情說錯了,那么對不起,你應該表示反對。魯博士不懂GMP,瞎指揮,你要反對?!?/span>

 

沒有現成的GMP團隊,魯先平打起了微芯一幫做藥學研究的研發人員的主意?!爱敃r我們就聘請了一個有專業經驗的副總,我給那些研發人員做工作,讓他們轉移到新業務——做GMP(生產質量管理規范)。從建工廠開始,這的確有非常大的風險?!币粋€工廠如果不能及時通過GMP,就意味著連續數月都必須承擔高昂的運營成本卻沒有任何產出。

 

一切從0開始。為了更好地讓團隊成長起來,微芯請了幾位有通過歐盟GMP審批經驗的專家每月授課,還派成員出去學習…整個團隊開足馬力,一年后三位專家現場審計后卻直接表示:“魯博士,你們團隊就是一個中試的研發車間,哪是GMP呀!”

 

整個團隊都對結果感到沮喪,但魯先平卻安慰大家:“沒事啊,你看,所有這些什么嚴重啊、重大的東西只說明了過往,你們理論什么都學到了,但是沒有實際經驗,所以你們在運用中出現了把握尺度的問題。這個沒問題,一旦暴露了核心問題在哪,咱們開始模擬訓練?!?/span>

 

又過了1年,西達苯胺終于迎來了藥審部門的現場核查。由于之前現場核查只管仿制藥,對于創新藥工藝需要不斷完善缺乏認識,核查人員發現微芯生產記錄與CDE報道新材料有出入,得出了全盤否認的結論。

 

魯先平對此回應:“你們如果今天要寫什么東西,我也無法干涉。我只能說,我不同意你們的結論?!焙髞斫涍^提請新申請,國家對創新藥也非常重視,專門派了一位處長前來進行第二次檢查,一番溝通交流后,微芯迎來了第二次生產考驗。

 

“當時一共檢查3天,頭兩天我在,最后一天我不在。那天正好是我小兒子畢業典禮,作為父親不去參加兒子的畢業典禮是有問題的,所有我就回去了?!彼χf,之前為了能夠參加兒子的開學典禮,他甚至還放棄了一次與國家主席握手的機會,語氣雖然有點遺憾但也能聽出他作為一位父親對這個決定的滿滿自豪感。

 

“到了下午2點,他們召開會議宣布結論,當時我在美國接的電話,對方開口第一句就是,‘魯博士你非常幸運,有這么一個團隊能夠從早期的研發走到開發,走到規范化生產,一步一個腳印。盡管不是完美,但是它真正體現了質量源于設計這種理念,他們雖然有缺陷,現在完整通過了?!敃r我自己就哭了?!濒斚绕交貞浧甬敃r場景還是非常激動。

 

據了解,當時微芯的GMP團隊為了迎接這次檢查,幾天幾夜沒睡覺,因為一旦沒有核查通過,工廠要空開好幾個月,后果非常嚴重,好在最后有了一個圓滿的結局。

 

關于微芯的GMP團隊建設,魯先平坦言當時是他決定要讓大家這么做,現在也不后悔?!拔⑿镜腉MP體系建立應該說非常好,微芯是第一家MAH(藥品上市許可持有人制度)持有者,實際上我們培養這個隊伍真正理解國家規范質量管理的精髓,讓大家不至于流于形式,而是真正做到質量鼻祖,像這種事情微芯做了很多,這也是微芯跟別人不一樣的地方?!?/span>

 

而對于微芯上市科創板融資10.22億元后的未來,他說:“首先我們要盡快開展藥品的國際市場開發。除了西達苯胺,要著手看其他藥該怎么國際開發。接著我們會進一步加強人才團隊。人才意味著專長,只有通過專家專長,我們才敢于去冒科學風險在高山峽谷的險峻地形中走出去,也許我們會介入更多的治療領域?!?/span>

已經到最底了
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